Анти VEGF препараты

В последние годы стали активно разрабатываться и внедряться инновационные методы консервативного лечения ретинопатии сетчатки, сопровождающейся неоваскуляризацией. Клиницистам стали доступны средства, способные блокировать сосудистый фактор роста эндотелия (vascular endothelial growth factor или VEGF), который считается ключевым звеном в процессе неоваскуляризации, а также сосудистой гиперфильтрации сетчатки. При этом, применение большинства из них, в сочетании со стандартной терапией, улучшает отдаленный прогноз заболевания.

Впервые о VEGF заговорили в 1983 году, как о факторе способствующем увеличению сосудистой проницаемости опухолей. VEGF относится к гомодимерным гликопротеинам и структурно сходен с фактором роста тромбоцитов. Он обладает способностью, связываться с 5 типами рецепторов, имеющих тирозин-киназную активность. Известно, что большинство физиологических и патологических процессов обусловлены нарушениями системы VEGF-VEGFR, включая эмбриогенез, регулирование женской репродуктивной функции, беременность, заживление ран, развитие диабетической ретинопатии, рост опухолей, возникновение ишемических болезней.

Также VEGF задействован в процессах раннего постнатального ангиогенеза. В сосудистой стенке взрослых, VEGF оказывает влияние на нескольких уровнях: как фактор, способствующий выживанию эндотелиальных клеток, повышает сосудистую проницаемость и обеспечивает свойства мощного вазодилятатора. Гломерулогенез и функции почечного гломерулярного фильтра в почках, также находятся под ген-зависимым строгим контролем VEGF.

Помимо физиологического, VEGF также имеет другие действия и эффекты, которые запускаются некими патогенетическими механизмами, но являются полезными и включают в себя возможность стимулировать образование коллатерального кровообращения, необходимого для выживания клеток, подвергшихся гипоксии, а также улучшение трофики в процессах заживления ран.

Сегодня анти-VEGF препараты нашли применение в адъювантном лечении метастазирующих опухолей. Ингибиторами VEGF считаются моноклональные антитела, которые способны селективно связываться с VEGF и блокировать его действие. Благодаря им, в опухолях подавляется неоангиогенез, лишая новообразования возможности дальнейшего роста. Данные последних исследований в этом направлении позволили предложить в качестве одного из методов консервативного лечения диабетической ретинопатии именно вещества с анти-VEGF свойствами. Благодаря этому, в современной клинической практике доступен ряд лекарственных препаратов, которые блокируют биологическое действие VEGF, это: Пегаптаниб (препарат-селективный ингибитор VEGF165), Бевацизумаб и Ранибизумаб (препараты- блокаторы любых VEGF изоформ).

Пегаптаниб – основное действующее вещество препарата Макуген, от Eyetech Pharmaceuticals⁄Pfizer, является связанным с полиэтиленгликолем нейтрализующим РНК-аптамером, который обладает максимально высоким аффинитетом (сродством и прочностью соединения) к VEGF165. В экспериментах на грызунах было доказано, что интравитреальное введение пегаптаниба значимо подавляет лейкостаз, ретинальную неоваскуляризацию, а также VEGF-опосредованную клеточную гиперфильтрацию. В США в 2004 году, Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило применение пегаптаниба в терапии влажной формы возрастной макулодистрофии (ВМД).

Ранибизумаб – главный компонент препарата Люцентис от Genentech⁄Roche специально разработан для предупреждения возникновения процесса неоваскуляризации при ВМД посредством изменения структуры в крысиных длинноцепочечных моноклональных антителах. В отличие от вещества пегаптаниб, ранибизумаб способен связывать и подавлять биологический эффект любых VEGF-изоформ человека. В экспериментально созданной у нечеловекообразных обезьян модели лазер-индуцированной хориоидальной неоваскуляризации, интравитреальное введение ранибизумаба блокировало возникновение новых сосудов, одновременно уменьшая сосудистую проницаемость уже существующих сосудов. В 2006 году FDA одобрил к применению в США препаратов на основе ранибизумаба при отечной влажной форме ВМД.

Бевацизумаб – активное действующее вещество препарата Авастин, от Genentech⁄ Roche, создан из антител к VEGF лабораторных мышей. Подобно ранибизумабу он обладает способностью связывать все VEGF-изоформы. Несмотря на небольшое число проведенных рандомизированных исследований, бевацизумаб применяют в качестве интравитреальных инъекций для лечения процесса неоваскуляризации при влажной форме ВМД, правда, официального одобрения, данное вещество еще не получило.

Данные результатов клинических исследований использования анти-VEGF препаратов

Системное применение в качестве внутривенных вливай. Имеются данные результатов только одного исследования внутривенного применения бевацизумаба, связанного с офтальмологической патологией. Это лечение 18 пациентов страдающих неоваскулярной ВМД. В данном неконтролируемом исследовании применявшаяся доза препарата составляла 5 мг/кг в 1, 2 и 3 инъекциях, которые выполнялись с интервалом в 2 недели. Острота зрения пациентов в ходе исследования повышалась уже спустя две недели от начала введения препарата и сохранялась на достигнутом уровне в течение 24 недель наблюдения. К концу исследования было выявлено значимое уменьшение толщины сетчатки. При этом, только шести лечившимся пациентам, за период наблюдения проводилась дополнительная терапия. Несмотря на полученные впечатляющие результаты исследования, его не планировали с целью выявления возможного побочного действия.

Интравитреальное введение. Достаточно масштабные клинические исследования были проведены на предмет применения пегаптаниба и ранибизумаба у пациентов с ВМД. Было выявлено, что пегаптаниб обладает меньшей эффективностью, чем ранибизумаб. Однако, применение его связано с меньшими рисками возникновения нежелательных последствий. Так по результатам трех центральных исследований с применением ранибизумаба получены данные об увеличении частоты случаев сердечно-сосудистых нарушений, в том числе инсультов и кровотечений, хотя данное повышение статистически не было значимым.

В нескольких проведенных исследованиях сообщается о выявлении положительных результатах лечения больных с сахарным диабетом. В двойном слепом проспективном контролируемом многоцентровом дозозависимом исследовании, которое охватило 172 пациента, страдающих диабетическим макулярным отеком, участники получали пегаптаниб и к концу исследования (через 36 недель) имели лучший прогноз по функции зрения. Было установлено уменьшение толщины центральной сетчатки и меньше случаев потребовали проведения дополнительного лазерного лечения.

В настоящий момент бевацизумаб применяется многими офтальмологами мира в качестве предоперационной терапии пролиферативной ДР перед витрэктомией.

Нежелательные эффекты от введения ингибиторов VEGF

Анти-VEGF препараты вводят внутрь стекловидного тела непосредственно через прокол склеры, однако их проникновение в системный кровоток все же возможно. В свою очередь, это может привести к возникновению нежелательных системных проявлений. При этом, как маркеры системного влияния анти-VEGF препаратов, могут рассматриваться гипертензия и протеинурия, которые выявляются особенно часто при применении последних в лечении онкологических заболеваний. Повышение артериального давления становится следствием повышения уровня периферического сосудистого сопротивления из-за подавления выработки эндотелиальными клетками оксида азота, образование которого стимулирует VEGF посредством активации NO-синтазы, но также объяснимо изменением почечной функции. Прочие потенциальные осложнения, которые наблюдались в результате применения анти-VEGF, включают подавление процессов регенерации мышечной ткани с ремоделированием миокарда, бесплодие, изменение процесса заживления ран с формированием коллатерального кровообращения, кровотечения в ЖКТ.

Таким образом, потенциально возможные системные эффекты применения ингибиторов VEGF (включая, гипертензию, протеинурию, нарушения заживления раневых поверхностей, коллатерального кровообращения и пр.) могут быть опасны, особенно у лиц с сахарным диабетом.

Среди офтальмологических проявлений анти-VEGF препаратов, стоит отметить эндофтальмит, повреждения хрусталика и отслойку сетчатки, как наиболее часто отмечавшиеся. Серьезные осложнения, возникающие в ответ на интраокулярные введения препаратов, встречаются довольно редко. При этом, кумулятивный риск намного выше у лиц с сахарным диабетом, которые много лет требуют повторного лечения.

Помимо побочных эффектов от самой интравитреальной инъекции, возникают иные потенциальные нежелательные эффекты, развитие которых обусловлено подавлением действия VEGF. Необходимо отметить, что образованный пигментными ретинальными клетками VEGF обеспечивает функции хориокапилляров и обладает нейропротективным действием при ишемии сетчатки. Интересно, что когда для подавления VEGF применяли пегаптаниб, который не способен связываться с VEGF120 (или VEGF121 человека), уменьшения числа ганглиозных ретинальных клеток не выявлялось.

Очень часто, при интравитреальном введении бевацизумаба (блокирующего любые известные формы VEGF) никакого токсического действия на ганглиозные ретинальные клетки не наблюдается. Однако стоит отметить, что до настоящего момента не получено доказательств его повреждающего воздействия на сетчатку, которое можно было бы выявить при световой микроскопии. И тем не менее митохондриальные разрушения внутренних сегментов фоторецепторов (выявленное в результате электронной микроскопии), а также усиление апоптоза было отмечено в эксперименте на глазах крыс после интравитреального введения препарата.

На сегодняшний день, разработки ингибиторов VEGF, подавляющих патологические эффекты VEGF с одновременным сохранением нейропротективного действия, продолжаются, и это наверняка станет значимым прорывом при обеспечении безопасности новых лекарственных средств.

Заключение

Интравитреальный метод введения анти-VEGF растворов препаратов, применяется как эффективный путь доставки лекарственного средства непосредственно к сетчатке. По предварительным результатам, лечение пациентов с ДМО, ВМД, а также пролиферативной ДР дали весьма обнадеживающие и убедительные результаты. Однако интравитреальные инъекции, являются инвазивными процедурами и связаны с потенциальным риском возникновения кровотечений, эндофтальмита, отслойки сетчатки.

Анти- VEGF вещества: пегаптаниб, ранибизумаб, бевацизумаб, сегодня доступны в качестве офтальмологических препаратов. Пока их применение является лишь дополнением к традиционному лечению. Использование их позволяет улучшить прогноз лечения, уменьшить потребность в выполнении лазеркоагуляции сетчатки. Дает возможность провести предоперационную подготовку витрэтомии или антиглаукоматозной операции, а также снизить риск потенциальных послеоперационных осложнений.

Однако, любое длительное лечение, способное повышать прогрессирование сердечно-сосудистых нарушений, требует выполнения дополнительных клинических исследований, которые направлены не на выявление положительных эффектов, а на уточнение риска развития системных осложнений, особенно для пациентов с сахарным диабетом.

Препараты из группы антиVEGF

Авастин

Луцентис

Макуген

Запишитесь на прием к врачу офтальмологу

Заполните форму и получите скидку 15 % на диагностику!

получить скидку